Aber bewirken RNA-Therapien auch genau das, was sie sollen?
Sie sind sehr spezifisch. Vielleicht sogar spezifischer als herkömmliche Arzneimittel, die gegen Proteine gerichtet sind. Zu tun hat das mit der exakten Basenpaarung bei Nukleinsäuren.
Und wenn gravierende Nebenwirkungen auftreten: Lässt sich die RNA wieder zurückholen?
Das wissen wir noch nicht genau. Bisher war es nicht nötig, weil die mRNA schnell wieder aus dem Körper verschwindet. Für die Zukunft werden wir uns aber etwas überlegen müssen. Bis jetzt ist es nur eine Forschungsidee, Depots mit Ersatzproteinen im Körper anzulegen. Aber wenn das gelingt, muss man natürlich Schutzmechanismen für den Fall von Unverträglichkeiten bereithalten. Ein prinzipielles Problem sehe ich aber nicht, denn man könnte auch hier ein Gegenmittel entwerfen. Etwa ein Anti-CRISPR-Cas-Molekül, das bei Bedarf verabreicht wird.
Anders als heutige Medikamente ist RNA sehr instabil. Wie verhindert man, dass sie im Körper schnell zerfällt und wirkungslos bleibt?
Dafür muss man ihre chemische Struktur verändern. Ein passendes Beispiel liefert wieder der mRNA-Impfstoff. Dass er so gut wirkt, ist der Biochemikerin Katalin Karikó zu verdanken. Sie hat schon weit im Vorfeld zusammen mit dem Immunologen Drew Weissmann eine Variante der Base Uridin, das Pseudouridin, in die mRNA eingebaut. Das macht das Molekül nicht nur stabiler und effizienter, es reduziert auch das Risiko von Überreaktionen des Immunsystems.
Eine Pionierleistung, die die rettenden Impfstoffe erst ermöglichte?
Ja, und ganz bestimmt nobelpreisverdächtig. Wenn man Versuche mit nicht-modifizierter mRNA dagegenhält, dann zeigt sich, dass es ohne diese Modifikation nicht geht. Das ist der Grund, warum manche andere Impfstoffkandidaten bisher gescheitert sind.
Lassen Sie uns ein paar technische Fragen klären. RNA-Moleküle sind groß und sehr negativ geladen. Wie bekommt man sie im Körper dorthin, wo man sie haben will?
Bei der mRNA-Impfung funktioniert das ja sehr gut: Der in den Oberarmmuskel gespritzte Impfstoff wird im Muskel von bestimmten Immunzellen aufgenommen und führt von dort aus direkt zur Immunantwort. Es wird aber, wie schon erwähnt, auch über Depots in der Nähe von Zielorganen wie Lunge, Leber oder Nieren nachgedacht. Sprays sind ebenfalls in der Diskussion. Insgesamt ist das gerade ein großes Forschungsthema. Wichtig ist dabei immer auch die Compliance: Wie gut wird die Therapie von Patienten angenommen und wie treu bleiben sie ihr – all das spielt eine Rolle.
Heute werden RNA-Moleküle vor allem in Lipide verpackt, um sie in die Zellen zu schleusen. Ist das die beste Methode?
Derzeit ja. Erprobt werden auch Nanocages, die man sich als Käfige aus DNA zum Transport der RNA vorstellen kann. Es kommt vor allem darauf an, die vergleichsweise großen RNA-Moleküle vor den Attacken des Immunsystems und dem Abbau durch Enzyme zu schützen – an diesen Kriterien müssen sich alle Verfahren messen lassen.
Wie lange hält die Wirkung einer RNA-Therapie an?
Das kommt auf die Technologie an. Bei der mRNA-Therapie wird das Protein, ähnlich wie bei der Corona-Impfung, nach Verabreichung für einige Tage hergestellt – danach ist die mRNA abgebaut. Das Protein wiederum kann Tage bis Wochen im Körper existieren und seine Wirkung entfalten, bis es dann ebenfalls abgebaut wird. Ein Beispiel: Bei der Therapie der Spinalen Muskelatrophie SMA müssen die Medikamente, die die mRNA-Reifung fördern, alle zwei bis vier Monate gegeben werden.
Wie weit ist die Erprobung am Menschen?
Mit am weitesten fortgeschritten ist eine CRISPR-Cas-Studie mit einem RNA-Wirkstoff zur Behandlung der Erbkrankheit Beta-Thalassämie. Bisher benötigen die Patienten regelmäßige Bluttransfusionen. Wenn die neue Therapie sich bewährt, ist das nicht mehr nötig. Dann produziert ihr Körper das fehlende Hämoglobin. In der klinischen Prüfung sind auch neue Impfstoffe auf mRNA-Basis, etwa gegen Influenza oder Malaria.
